Nuova strategia per la terapia della demenza frontotemporale
ROBERTO COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 29 febbraio 2020.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La degenerazione lobare frontotemporale (FTDL) è seconda solo alla
malattia di Alzheimer quale causa di demenza e, pertanto, gli intensi studi
sulla sua patologia molecolare continuano ad essere di estrema attualità, nella
speranza che si possa giungere a strategie di intervento terapeutico in grado
di rallentare il processo neurodegenerativo con un’efficacia maggiore di quanto
sia possibile con i presidi attualmente in uso.
Jung-A A. Woo e colleghi hanno focalizzato la loro attenzione sulla
proteina dell’impalcatura β-arrestina2 che è elevata nel cervello dei
pazienti affetti da FTDL ed è responsabile dell’accumulo di aggregati di tau
patologica. La sperimentazione dimostra che un livello elevato di β-arrestina2
compromette il ricambio della tau e promuove l’aggregazione della proteina
associata ai microtubuli, impedendo l’autofagia del cargo carrier p62/SQSTM1.
Tale attività richiede β-arrestina2 nella sua forma oligomerica, uno stato
di assemblaggio che non è implicato nel legame al recettore. La terapia genica
veicolata da virus al cervello con il mutante dominante-negativo della β-arrestina2
ha eliminato la tau patologica nei neuroni di un modello murino di FTDL-tau,
rivelando una strategia per mitigare la taupatia agendo sull’oligomerizzazione
della β-arrestina2.
(Woo J-A A., et al. β-Arrestin2 oligomers
impair the clearance of pathological tau and increase tau aggregates. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/PNAS.1917194117, 2020).
La provenienza degli autori è la seguente: University of South Florida
Health Byrd Alzheimer’s Institute, Department of Molecular Pharmacology and Physiology,
Department of Molecular Medicine, Morsani College of Medicine, University of
South Florida, Tampa, FL (USA); Department of Medical
Engineering, University of South Florida, Tampa, FL (USA); Research Division,
James A. Haley Veteran’s Administration Hospital, Tampa, FL (USA).
Vari tipi di recettori accoppiati a
proteine G (GPCR) sono bersagli farmacologici nel trattamento della demenza, e
le arrestine costituiscono un elemento comune per la segnalazione
dipendente da tali recettori. Le osservazioni che hanno costituito la premessa
allo studio di Woo e colleghi hanno rilevato che la β-arrestina2 era
significativamente più elevata nel cervello dei pazienti affetti da degenerazione
lobare frontotemporale (FTLD-tau), una malattia senz’altro rilevante per frequenza,
ma anche per i rapporti genetici con la SLA.
I ricercatori hanno condotto indagini
mediante esperimenti di perdita genetica e iper-espressione, usando reporter
codificati geneticamente e costrutti mutanti definiti in vitro e, in
linee cellulari, neuroni primari, e topi P301S incrociati con topi β-arrestina2-/-.
Da queste prove sperimentali è emerso che la β-arrestina2 stabilizza
la tau patogenica e promuove l’aggregazione della tau.
I modelli cellulari e murini di FTLD
hanno dimostrato che queste due caratteristiche dell’azione della β-arrestina2
sulla tau hanno un valore maladattativo, sostenendo un ciclo a feedback
positivo di rinforzata tau neuronica, via meccanismi non-GPCR.
L’ablazione genetica di β-arrestina2
ha marcatamente ridotto la patologia tau e ristabilito la fisiologia nella
plasticità sinaptica deficitaria dei topi transgenici tau P301S. L’indagine
mediante microscopia a forza atomica[1] e gli studi cellulari hanno rivelato che la β-arrestina2 oligomerizzata
(ma non quella monomerica) aumenta la tau inibendo l’auto-interazione dell’autofagia del cargo carrier p62/SQSTM1, che impedisce il
flusso di autofagia di p62. Di qui, la riduzione dell’oligomerizzazione della β-arrestina2,
con virus codificanti mutanti di β-arrestina2 agenti come
negtivi-dominanti, riduceva marcatamente la degenerazione neurofibrillare costituita
da tau nei modelli murini di FTLD, in vivo.
Su questa base, si può concludere
che la riduzione delle specie molecolari oligomeriche di β-arrestina2
può costituire una nuova strategia per combattere la patologia tau nella FTLD e
in altre taupatie a questa correlate.
L’autore della
nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di studi di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare
il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-29 febbraio 2020
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come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Il microscopio a forza
atomica (AFM, Atomic Force Microscope), realizzato nel 1986 da Gerd
Binnig, Calvin Quate e Christoph Gerber, è uno strumento di analisi nanometrica
a scansione di sonda (SPM), che consente misure di forza, imaging
e manipolazione.